组氨酸的代谢、生理功能及其作用机制

 1 代谢  

  1. 1  体内合成

 在生物体内,组氨酸可以通过一些普通中间物质转化合成,合成过程简单,中间主要涉及HMP等。

 组氨酸生物合成途径是由HMP途径的中间产物D-核酮糖经磷酸戊糖异构酶生成D-核糖,再在磷酸核糖焦磷酸激酶作用下生成磷酸核糖焦磷酸(PRPP),然后进入组氨酸合成途径。PRPP不仅是组氨酸的前体物,也是嘌吟、嘧啶的前体物,因此PRPP的合成不仅受到组氨酸的反馈调节,也受到嘌呤、嘧啶的反馈调节。

  1. 2  体内降解

 组氨酸降解主要有三个通路:脱氨反应、转氨反应和脱羧反应。其中脱氨生成尿刊酸,最终转化为亚氨甲基谷氨酸为主要通路。

 组氨酸脱氨酶主要存在于肝脏和皮肤角质层中,其可以被胰高血糖素、糖皮质激素激活,加快组氨酸分解。雌激素能加强脱氨酶活性,有研究表明,卵巢切除雌性小鼠肝脏酶活性被抑制,注射17-β雌二醇后可恢复,加快了组氨酸的分解。尿刊酸是组氨酸脱氨代谢的一个中间产物,其能促进皮肤对紫外线的吸收,维持皮肤的正常功能。

 组氨酸转氨酶主要在肝脏中,通常与丙酮酸相连,生成丙酮酸和咪唑丙酮酸。在组氨酸酶缺乏的患者血液中组氨酸水平明显高于正常值,尿液中也含有大量组氨酸,有研究表明,组氨酸转氨酶是组氨酸降解的限速酶。

 组氨酸在组氨酸脱羧酶的作用下转化为重要的神经胺-组胺,组胺广泛存在于动物体,在动物的胃、肝、肺、肌肉等都有存在,其具有强烈舒血管作用,同时又是一种神经递质,可参与神经系统调节,刺激胃酸和胃蛋白酶的分泌。可见,组氨酸在生物体内去路主要有合成蛋白质、肌肽、转化为咪唑乳酸、组胺等。

 

2 组氨酸的生理功能及其作用机制

 组氨酸作为生物体的组成部分,在动物体内具有重要作用,主要包括参与合成蛋白质、调节神经系统、维持细胞pH稳定、维护机体健康等。

  2.1  参与机体蛋白质组成

 组氨酸为构成蛋白质的23种氨基酸之一,参与机体蛋白质组成,是动物体血红蛋白等的重要组成部分,在血红蛋白中,与血红素接触的残基都位于血红素周围,当该部位发生残基置换时,就会产生各种异常血红蛋白,而异常血红蛋白几乎都能产生临床疾病(先天性青紫)。它们绝大多数由于络氨酸残基取代了近连和远连组氨酸残基。由于络氨酸残基所形成的负离子与Fe3+结合,使血红素固定在高铁状态,从而失去结合O2能力,造成先天性青紫。

  2.2  参与神经系统的调节

 组氨酸主要通过组胺作用参与神经系统的调节,其在组氨酸脱羧酶作用下合成组胺。研究表明,哺乳动物组胺能神经元集中分布于下丘脑后部的结节乳头核(TMN),其神经纤维投射至全脑,在觉醒期TMN内的组胺神经元保持紧张性活动。组胺神经元主要有4种受体(H1~H4),均属于G-蛋白受体视紫红质样家族。组胺系统与中枢神经系统的多种功能均有关,如觉醒、焦虑、交感神经激活、压力相关垂体激素的释放、保水、抑制摄食等。研究发现,中枢组胺的释放与觉醒呈正相关,觉醒期的释放量是睡眠期的4倍;前列腺素E2和神经肽阿立新(orexin)能激活TMN组胺能神经元,增加组胺释放,促进觉醒;前列腺素D2和腺苷能抑制组胺能神经元活性,诱导睡眠。调节睡眠的作用机制可能是组胺能与新皮层、海马、杏仁核等脑区的H1受体结合引起神经元兴奋,促进动物觉醒。同时作为脑部神经递质,组胺与多种中枢神经系统疾病有关。研究表明,癫痫易感小鼠脑中组胺含量远低于癫痫耐受性小鼠。电刺激小鼠单侧杏仁核引起癫痫发作的试验中发现,组胺水平下降是癫痫易感性增加的重要原因。鉴于组胺的以上特性,可以开发组氨酸相关药物分别用于治疗嗜睡病、失眠症、癫痫等。小鼠怀孕期注射组氨酸可影响后代大脑皮质和海马体能量平衡,引起脑部氧化压力增大,脑部能量代谢和氧化压力改变会影响神经系统功能,具体机制有待进一步研究。

  2.3  机体保护作用

 细胞内pH稳定是细胞维持一切生命活动的基础。组氨酸含有一个咪唑杂环,在pH=7附近有明显的缓冲能力(pK’1(-COOH)为1.82,pK’2(-NH3)为9.17,pK’R(咪唑基)为6.00。细胞内pH稳定主要靠蛋白质中组氨酸咪唑残基及组氨酸相关物质维持。不同物种、部位和肌纤维类型,缓冲能力不同。研究鱼类肌肉中组氨酸相关物质缓冲能力发现,枪鱼白肌的缓冲能力是蛙鱼白肌缓冲能力的二倍。缓冲能力不同可能是因为组氨酸及其相关物质在不同动物肌肉中含量不同,枪鱼白肌比蛙鱼白肌含更多的组氨酸及其相关物质。组氨酸具有心脏保护作用,其可恢复心肌异常,防止心肌损伤,阻止由阿霉素诱导的生物化学反应。心肌保护作用可能是通过降低游离自由基毒害作用,抑制活性氧和保留高能磷酸阻止离体心脏缺血再充盈损伤,以及由于心肌缺血时细胞糖酵解作用增强,组氨酸及其相关物质可维持细胞pH稳定,从而维护心肌的正常功能。同时脑外伤的神经保护也与组胺有关,研究表明脑外伤后自身神经修复是非常有限的,组胺在脑发育和神经再生中具有重要作用,其作用机理主要是通过激活组胺能神经系统,进而激活神经干细胞上的H1受体,促进受伤神经纤维的再生。组氨酸具有抗炎、抗氧化作用,其主要通过NF-κB和PPARγ两条路径实现,C-反应蛋白、白介素-6和细胞肿瘤坏死因子α等均能促进炎症反应,NF-κB是炎症反应基因的重要转录因子,可促进以上因子的合成,脂联素为脂肪组织分泌的一种蛋白质,具有减轻炎症作用,组氨酸可通过抑制NF-κB激活和下调促炎因子的生成而发挥抗炎作用,同时也可通过激活PPARγ增加脂联素分泌而发挥抗炎作用。可见组氨酸可通过不同途径实现抗炎和抗氧化。在急性肝衰竭患者体内,由于酶代谢异常,不能及时清除谷氨酸代谢产物氨,导致人颅内氧化压力升高,脑水肿等症状。组氨酸可减轻氧化压力,其机制也可能是组氨酸及其相关物质与代谢产物,抑制了细胞液pH上升,从而维持细胞液稳态,因此其可作为急性肝衰竭引起脑水肿的一种治疗手段。作为肌肽合成前体物质,组氨酸可通过肌肽作用减轻肾脏细胞免受高水平葡萄糖毒害,降低糖尿病小鼠心脏中甘油三酯水平及心肌线粒体损伤。减轻细胞受到高水平毒害作用可能是通过降低肾脏细胞中葡萄糖水平实现,研究表明肌肽具有降低葡萄糖水平的作用,当摄入组氨酸时,动物体内肌肽合成增加,降低了葡萄糖水平。组氨酸可抑制糖尿病小鼠模型中糖尿病并发症,降低肝和肺的损伤。可见,组氨酸作为一种半必需氨基酸,在保护机体方面发挥了重要作用。

  2.4  其他作用组

 氨酸通过肌肽作用,在神经性疾病(老年痴呆、帕金森疾病等)方面也具有积极作用。

 

本文来源《中国饲料》,作者胡孟等。